I. A. Maladies récessives I. B. Autosomiques





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UE1 – Cours n°3 – Pr Rochette – 24/01/13 Typ: Junélie et Maxime / Cor: Alexandre

Calcul de risque

I.A.

  1. Maladies récessives

I.B.Autosomiques


  • Quelle est la probabilité d’être atteint?

Méthode :

  • Calculer la probabilité d’être hétérozygote pour chaque parent.

  • Multiplier cette probabilité par 0,5.




P = 1 x ½ x 1 x ½ = ¼




A

a

A

AA

Aa

a

Aa

aa

Le sujet 2 peut être un hétérozygote avec une probabilité de ⅔.
Probabilité d’être hétérozygote sur un arbre généalogique légendé : ⅔.




P = ½
Aa

Aa

1

2

aa

?
Si un parent est homozygote, la probabilité pour un enfant d’être hétérozygote est de 1. Quelle est la probabilité d’avoir un génotype sauvage? La probabilité d’avoir un génotype hétérozygote quel qu’il soit est de 1, mais la probabilité d’être seulement hétérozygote pour le trait est en fait égale à la probabilité d’être atteint : P = ½. Si on ne connait pas l’hétérozygotie d’un membre de l’arbre (hors famille nucléaire), on peut prendre la probabilité d’hétérozygotie dans la population générale.



Un couple est hétérozygote pour une maladie récessive, il a 4 enfants. Quelle est la probabilité P d’avoir 4 enfants non atteints? Quelle est la probabilité P* d’avoir 4 enfants atteints?

  • , car la probabilité pour un enfant d’être sain est de ¾.




I.C.

I.D.

I.E.Probabilités combinées

I.F.


  • La probabilité d’avoir trois enfants normaux et un enfant atteint correspond à quatre événements distincts, avec l’enfant normal N, et l’enfant atteint M. Il y a quatre façons d’avoir cette solution, selon l’ordre des naissances, car avec N il y a 3 possibilités à chaque naissance, avec M 1 possibilité: NNNM, NNMN, NMNN, MNNN. Chaque situation a une probabilité (¾)3 x ¼.

Donc P = 4 x (¾)3 x ¼ = 108/256 = 27/64.


  • La probabilité d’avoir deux enfants N et deux enfants M correspond à six possibilités différentes d’avoir 2N et 2M : NNMM, NMNM, NMMN, MMNN, MNMN, MNNM.

On a donc P = 6 x (¾)²x (¼)² = 54/256 = 27/128


  • La probabilité d’avoir trois enfants atteints et un normal correspond aux situations suivantes: NMMM, MMMN, MNMM, MMNM. Chaque situation a une probabilité de 4 x (¼)3 x ¾ = 3/64.



  1. Loi de Hardy-Weinberg

C’est la base de la génétique des populations (mais fausse car basée sur des populations à l'équilibre). Elle étudie la transmission des caractères au niveau d’un groupe d’individus, permettant de calculer des fréquences géniques. Cette loi montre que lorsqu’une population est à l’équilibre, la fréquence d’un allèle ne varie pas d’une génération à l’autre. Cependant, aujourd’hui les populations ont tendance à être de moins en moins à l’équilibre avec les mouvements de populations qui créent des mixités de groupes ethniques.

Une population à l’équilibre est une population dans laquelle n’apparait pas de nouvelle mutation, où il n’y a pas de mixité avec une autre population. De plus il faut supposer que tous les individus de cette population sont également fertiles. Or, de nombreuses maladies génétiques comportent dans leurs symptômes l’infertilité (ex : la mucoviscidose).

La loi de Hardy-Weinberg décrit une relation simple pouvant exister entre la fréquence du gène et celle du génotype correspondant. Un individu peut posséder 2 allèles d’un même gène mais il peut exister un nombre d’allèles > 2 dans la population.

La démonstration de cette loi est la suivante :

  • Soit un locus A où deux allèles peuvent être présents (A et a).

  • La lignée AA x aa engendre une génération F1 à 100% Aa. Ainsi la fréquence des allèles est p(A)= 0,5 et q(a) = 0,5.

  • Si l’on croise les individus F1 on obtient Aa x Aa, on retrouve alors ¼ AA, ½ Aa et ¼ aa. La fréquence des allèles n’a pas changé.

  • Cette ségrégation est retrouvée dans les coefficients du binôme : (p + q)² sachant que p = 0,5 et q = 0,5.

Ainsi (½ A + ½ a)² = ¼ AA + ½ Aa + ¼ aa.

Si chacun des individus de la F2 est également fertile on démontre que p(A) et q(a) ne changent pas dans la population.
On dispose d’un pool d’allèles au locus A (A1/A1, A2/A2, A1/A2). On tire les allèles au hasard et on désigne la probabilité d’avoir A1 ou p et la probabilité d’avoir A2 ou q.

La probabilité que les deux allèles soient .

La probabilité que les deux allèles soient .

La probabilité d’avoir A1/A2 correspond à .

On retrouve une relation entre la fréquence du gène et la fréquence du génotype, ainsi pour deux allèles (1) ou pour quatre allèles (2):



Calcul d’une fréquence allélique en cas de trois phénotypes distincts et donc trois génotypes distincts (= codominance). La fréquence d’un allèle est:

I.G.Règles 1 et 1’


  • Règle 1 = (fréquence des homozygotes pour cet allèle + ½ fréquence des hétérozygotes pour cet allèle)/nombre de chromosomes examinés (allèles).

  • Règle 1’ = fréquence des homozygotes = fréquences des génotypes homozygotes.

  • Par exemple dans une population de 100 individus, on compte 10 homozygotes pour l’allèle a (a/a) et 30 individus sont Aa. Le nombre des AA est donc de 60. Chez 100 individus on retrouve 200 chromosomes soit 200 allèles.

  • La fréquence de l’allèle a est donc:




  • Ou bien, en appliquant la règle (1) on obtient 10 + 15 = 25% (résultat identique).


I.H.Règle 2


Dans une population à l’équilibre la distribution des génotypes pour 2 allèles suit la loi de Hardy-Weinberg soit : avec p + q = 1
Par exemple si la fréquence d’un allèle dans une population est de p = 0,4 alors quelle est la fréquence dans une population à l’équilibre?

Si p = 0,4 alors q = 0,6 et on retrouve ainsi:

I.I.Règle 3


Si une population est à l’équilibre, la fréquence q d’un allèle récessif correspond à la

Ainsi on réalise un calcul de la fréquence d’un allèle muté responsable de maladie récessive ou codominante. La fréquence d’un allèle muté peut se calculer à partir de la fréquence des individus atteints de la maladie. Soit q l’allèle récessif, un individu sur 100 est atteint d’une maladie récessive ainsi:


Par exemple chez les noirs US le nombre d’individus atteints d’une maladie codominante (ou récessive) est de 1/10 000. Calculez la fréquence des deux allèles (l’allèle muté et l’allèle normal), sachant que 1/10 000 correspond à la fréquence des homozygotes malades ou q2.




On peut calculer la fréquence des hétérozygotes soit:


I.J.Règle 4


Si une population est à l’équilibre, la fréquence d’un allèle récessif d’une maladie liée à l’X correspond à:


Par exemple dans une population masculine de 50 individus, on compte 2 hommes daltoniens. On a aussi examiné 50 femmes, aucune n’est daltonienne. C’est une maladie liée à l’X.

La fréquence de l’allèle muté correspond donc à:



La fréquence de l’allèle normal correspond à:



De plus la fréquence des femmes porteuses (donc des hétérozygotes) correspond à:


I.K.Calcul de risque à partir de la loi Hardy-Weinberg


Prenons une maladie récessive, l’hémochromatose. Classiquement, les hommes sont cliniquement atteints (arthralgies, fatigue au début) vers 35 ans, les femmes plus tard (45 ans) grâce à l’effet régulièrement protecteur des règles. En effet, la saignée est le traitement de référence, le plus simple et efficace pour éliminer le fer en surcharge. Lorsqu’on induit un stress en soutirant du sang (environ 400 ml), cela stimule la moelle osseuse qui va produire des globules rouges et surtout de l’hémoglobine, qui contient du fer! Les complications de l’hémochromatose, quand on ne saigne pas régulièrement les patients, sont directement dues à la surcharge en fer des organes: diabète, cirrhose voire cancer hépatocellulaire. Dans le bilan sanguin, on dose le coefficient de saturation de la transferrine et la ferritine. Dans la forme la plus fréquente de l’hémochromatose (HFe1, parmi les cinq formes courantes de la maladie), le premier paramètre biologique qui s’élève est le coefficient de saturation de la transferrine (Csat%), puis c’est la ferritine. Chez un homme atteint on peut ainsi avoir 75% de saturation de la transferrine, et une valeur pour la ferritine de 1000, voire plus! Le diagnostic de la maladie est donc plus biochimique que clinique. En cas de doute on peut demander l’identification de la mutation (C282Y est la plus fréquente).


En Picardie on retrouve 1/300, il faut donc calculer la probabilité pour II3 et II4 d’être hétérozygotes (sachant que II3 > P = 2/3). Pour II4 il existe la nécessité de connaitre la prévalence de la maladie dans la population. Sachant que 1/300 personnes est porteuse du génotype homozygote muté soit :



La fréquence de l’allèle muté correspond donc à:



De même on retrouve alors:

et
Ainsi la probabilité pour l’individu III-1 d’être atteint correspond à:


Dans la forme la plus fréquente qui s’appelle HFE-1, le premier paramètre qui s’élève est le coefficient de saturation de la transferrine C(fat)%, le deuxième paramètre est la ferritine. La mutation la plus fréquente est la mutation C282Y.
On définit alors:







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