Cours 9 Epistémologie 2008-2009





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Cours 9 Epistémologie 2008-2009

Implications médicales et sociales de la génétique

F. Gzil

Rappels cours 8 :

  • 1910 : le gène a cessé d’être une entité théorique invisible, devient accessible à l’observation.

20ème siècle, stérilisation (motif eugénistes) de personnes handicapées : en Amérique lois de stérilisation obligatoires de criminels et de délinquants.

1ère moitié 20ème siècle : science génétique fait reculer l’idéologie eugéniste

Objectifs :

1. Etudier dans quelle mesure la génétique conduit à une révolution concrète et/ou conceptuelle de la médecine.

2. Examiner les problèmes économiques, sociaux et politiques posés par les développements récents de la génétique.

Introduction :

  • Depuis ces 50 dernières années : réconciliation de la génétique et de l’embryologie, génétique devient une technique : on assiste à la naissance de la biotechnologie.



  • On peut faire 4 étapes :



    • 1950 : travaux sur la drépanocytose (1ère maladie génétique en France), ou anémie falciforme : maladie du sang, formation de globules rouges : en 1949 un généticien américain suggère que cette maladie est due à une transmission mendélienne, serait liée à une structure anormale de l’Hb.



    • 1956 : on montre que la propriété défectueuse de la protéine est lié à une différence dans le gène qui code pour la béta globuline. C’est la première démonstration de relation entre mutation génétique et pathologie.



    • Années 1970 : naissance du « génie génétique » : enzymes de restriction coupent l’ADN en sites précis, avec l’ADN recombinant, transfert en morceaux d’ADN d’une cellule dans une autre, on identifie et isole, des gènes dont il est possible de modifier les gènes et les transférer dans l’organisme (de même espèce ou d’une espèce à l’autre).



    • Années 1980 : Découverte du déterminisme génétique de trois maladies, chorée de Huntington, myopathie de Duchenne, mucoviscidose.



  • Chorée de Huntington, maladie dégénérative qui déclare vers les 45-50 ans : perte de capacité motrice, démence, décès radical ; maladie monogénique et dominante.



  • Myopathie, détérioration des muscles dans l’enfance, les enfants meurent à l’adolescence (insuffisance respiratoire et pulmonaire), anomalie du caryotype et délétion sur le chromosome X, altère la synthèse d’une protéine qui répare les fibres musculaires.



  • Mucoviscidose : c’est la plus fréquente des maladies génétiques infantiles, occasionne des insuffisances respiratoires, transmission autosomique récessive. Délétion entraînant défectuosité d’une protéine.



  • Dans ces trois exemples : mise en évidence du métabolisme génétique de 3 maladies fréquentes, en 1980-90 : compréhension de l’origine de ces maladies.



  • 1990 : projet génome humain, objectif : établir la carte du patrimoine génétique humain, déterminer la séquence des nucléotides qui forment l’ADN de nos cellules, séquencer entièrement le génome humain.



  • Projet mené en parallèle par deux organisations publiques, « HUGO », et Celera Genomics, idée : le séquencer le plus vite possible. Le responsable de « HUGO » est James Watson : il disait que ce projet avait 2 grands intérêts :



    • Objectif médical : diagnostic, prévention, traitement des maladies humaines. En 1993 : quand il serait entièrement séquencé : on pourrait savoir l’identité du gène qui prédispose une femme sur 200 au cancer du sein. Convaincu également que le projet révélerait les gènes qui prédisposent aux maladies psychiatriques.



    • 2ème grand objectif : déchiffrage de la nature humaine, expliquer la spécificité de l’espèce humaine : nombre et nature des différences génétiques.



  • Beaucoup d’espoir mais beaucoup d’inquiétudes aussi.



  • Ex des implications : ils craignent une « généticisation » de la médecine et de la culture, pour un sociologue canadien, A. Lipman : ce n’est pas encore une réalité, mais veut alerter sur les dérives possibles de la génétique et de ses applications : il faut anticiper sur les effets possibles des découvertes faites en génétique.



  • En devenant moléculaire, la médecine s’est déshumanisée : avant on considérait les patients dans leur entier, maintenant on va à l’élément : on décortique l’individu dans ses parties, dans ses molécules. D’une médecine globale à une médecine analytique. Réduction de l’homme à ses parties



  • Crainte d’une tyrannie du génétiquement correct, chasse aux mauvais gènes, alerte contre les dangers liés au bricolage du vivant, et contre la génétique utilisée dans le cadre de la reproduction humaine.



  • D’autres auteurs : craignent le risque de conséquences économiques, politiques ou sociales.



  • Exprimé dans un ouvrage de Jérémy Rifkin : le siècle Biotech : les gènes = or vert du 21ème siècle. Car les puissances économiques ou politiques contrôlant les ressources génétiques de la planète seront en mesure d’exercer un immense pouvoir (comme le contrôle du pétrole) : gènes deviennent une matière première



  • Jusqu’en 70, génétique moléculaire était confinée à la recherche publique et aux universités, et financée par les Etats. Maintenant, mobilise des intérêts financiers, économiques et industriels. Génome humain, budget de 3 millions de dollars, avec ressources humaines importantes.



  • CE qui a changé : les recherches en génétique reposent sur des interactions puissantes entre public et privé. La plupart, travaillent dans le public et dans le privé : bio entrepreneurs, entreprises pour exploiter les découvertes. On redoute une commercialisation et appropriation du vivant.

I. Une révolution génétique en médecine ?

Distinction entre recherche, diagnostic et thérapeutique

A) L’impact de la génétique sur la recherche médicale.

  • Deux grands impacts dans la mesure où elle permet d’isoler des gènes, de les modifier et de les transférer dans d’autres organismes : applications pour la recherche appliquée et recherche fondamentale.



  • Une des applications les plus immédiates pour la recherche fondamentale est la capacité à produire, par transgénèse, des modèles animaux des maladies humaines: ex, Alzheimer, difficile à mener jusqu’à 1990 car pas de modèle animal, qui sert en pharmacologie, à mettre au point et à tester tous les nouveaux médicaments.



  • Aussi, jusqu’en 1990 on n’avait pas de modèle animal car c’est une maladie proprement humaine, et dans le cerveau, on trouve des lésions caractéristiques de la maladie.



  • En 1990, on a trouvé qu’il y avait des formes familiales de cette maladie, rarissime (1%), dans certains cas : formes monogéniques avec mutations, ce qui a permis de fabriquer des modèles de souris transgéniques ; on teste des nouveaux médicaments sur ces modèles.



  • L’Acétylcholine, on peut l’induire expérimentalement. Différence ; on passe de modèles analogues à homologues, injections à un animal pour induire une pathologie. Souris transgénique, meilleur modèle, homologue, produit elle-même les lésions caractéristiques de la maladie.



  • 2ème exemple : recherche fondamentale

Double impact : travail sur des modélisations animales, travail sur des lignées pures, génétiquement homogènes.

  • Difficultés : variabilité individuelle même chez des individus de même espèce. Génétique permet de lutter contre cette variabilité, des idiosyncrasies, en fournissant des lignées pures.



  • Autres aspect : permet une technique de « knock-out », supprimer un gène, pour connaitre sa fonction ;

(Ex zone du cerveau : pour compare chez l’animal où c’est lésé et l’animal où ce n’est pas lésé.

  • Pb : Lésions cérébrales non spécifiées, on ne sait pas ce qu’on laisse précisément : « knock-out » permet de savoir précisément la durée de traitement, et la comparaison plus précise entre les animaux contrôle et ceux chez lesquels on a modifié quelque chose.



  • Aujourd’hui, animaux modèles, organismes modèles, car les animaux sur lesquels on travaille dans la recherche fondamentale, ont été partiellement modelés par la main humaine.

B) Prédiction et prévention (diagnostic génétique).

  • Donne accès au matériel héréditaire enfoui dans les cellules, réalisation de diagnostics d’une portée inédite.

Ex de la chorée de Huntington, on peut faire un diagnostic pré-symptomatique de la maladie, la diagnostiquer de manière très précoce, plusieurs décennies, prévoir la façon dont la maladie va se manifester, et l’âge où elle va apparaitre. On passe d’une médecine curative ou préventive à une médecine prédictive.

  • Curative : soigner un individu lors de la déclaration de la maladie.

Préventive : inciter des individus à éviter des maladies graves (protéger les sujets vulnérables en leur proposant une prise en charge adaptée).

  • A la différence de la médecine curative (sur des individus sains) et de la médecine préventive (sur des populations), la médecine prédictive porte sur des individus.



  • Deuxième effet : cela change les notions de santé et de maladie, modifie leurs notions traditionnelles.

Point de départ d’une maladie : plainte du patient.

  • En biotechnologie, cela change : on ne caractérise pas la maladie par la plainte du patient, mais par le gène, insensible pour lui. Ex diagnostic pré-symptomatique de la chorée de Huntington : maladie sans symptômes, voire sans malades (ex ; diagnostic génétique prénatal sur les embryons)



  • Il faut nuancer cette évolution : la plupart des maladies ne sont pas monogéniques, mais polygéniques ou ayant une seule composante génétique, ou une prédisposition génétique (cancer, diabète, hypertension) : soit une élévation du risque de la maladie.



  • Ex : une personne prédisposée au cancer du côlon, a 10% de risque de souffrir au cours de son évolution au lieu de 0,5% de la population.

Ex : cancer du sein. Présence de BRCA1 muté multiplie par 5 le risque pour une femme d’être atteinte au cours de sa vie.

  • Cette médecine repose sur l’idée que l’ignorance est rarement facteur de liberté. Quand le risque est confirmé, on propose aux femmes une surveillance mammographique, ou une vasectomie bilatérale, ou chimiothérapie hormonale.



  • Incertitude des prévisions : on sait prévoir la hauteur du risque, la probabilité de survenue de la maladie, mais pas bien prévoir la nature du risque, la gravité, l’expressivité de la maladie et l’âge auquel elle va survenir.



  • On a du mal à déterminer l’effet du diagnostic sur les individus. On ne sait pas si les personnes testées pour le cancer héréditaires du côlon adoptent des mesures préventives adaptées.



  • Aux EU : fréquent que les femmes ayant une mutation du gène BRCA-1 décident de subir à titre préventif une vasectomie bilatérale : abaisse le risque de mortalité, mais mutilant et difficile à supporter psychologiquement : sentiment d’un destin génétique. Du coup, cela donne aux individus l’idée d’un destin.



  • Au lieu d’adapter leurs comportements et de prévenir le risque, ils ont une impression fatale de la survenue de la maladie. Selon le type de maladie, l’intérêt du diagnostic n’est pas du tout le même.



  • Mucoviscidose, même pour les maladies monogéniques, les choses sont plus complexes que prévu : avant, maladie due à une mutation particulière (delta 508), détectable au moyen d’un test standardisé couteux : mise en place d’un dépistage généralisé des porteurs.



  • En réalité : mutation Delta 508 fréquente dans certaines populations, mais d’autres mutations sont responsables de cette maladie : du coup aucun intérêt de diagnostiquer cette mutation car incertitude. Même situation dans beaucoup d’autres maladies : pour une même maladie, une variété infinie de mutations ayant des effets délétères.

C) Génétique et traitements

  • Apports extrinsèques et intrinsèques :

Intérêt des biotechnologies pour produire des agents thérapeutiques, ex : faire produire des molécules qui ont un intérêt médical par des OGM.

  • Au début, premières recombinaisons portaient sur le génome de micro organismes, notamment des virus ou des bactéries, techniques utilisées par l’industrie pharmaceutique, pour produire de nouvelles formes médicamenteuses recombinantes.



  • Production de l’insuline pour le diabète, par des levures, production de facteurs de coagulation pour l’hémophilie, hormones de croissance pour le nanisme pituitaire.



  • Puis ces techniques s’appliquent aux végétaux et animaux : certains animaux transgéniques sont crées pour produire des médicaments : pharming (= ferme transformée en pharmacie).



  • Cela ne signifie pas qu’on n’a fait que substituer un mode de production à un autre. On peut corriger le nanisme pituitaire par un apport d’hormone de croissance, mais lorsqu’elle est produite de manière traditionnelle, il arrive que le produit soit contaminé par des agents pouvant transmettre des maladies, notamment celle de Creutzfeld Jacob



  • Ces dangers sont éliminés lorsqu’on recourt à une forme synthétique de l’hormone, surtout par les biotechnologies.



  • Deuxième apport : thérapie génique :

Principe formé dans les années 1950 : puisque dans un certain nombre de pathologies, l’anomalie est due à l’altération d’un gène, il suffirait en théorie de remplacer ce gène par un gène fonctionnel pour guérir la maladie.

  • A l’époque : on ignore comment s’y prendre

En 1970 quand le génie génétique se développe : on voit comment on peut faire pour corriger les effets d’un gène déficient en apportant au niveau des tissus concernés des séquences actives via un vecteur.

  • Gène normal disponible qu’on a isolé et étudié sur toutes ses coutures. Insertion dans un vecteur, virus auquel on insère le gène afin qu’il soit transporté dans les cellules des patients. Car l’ADN nu ne pénètre dans les cellules qu’avec une faible efficacité. Quand c’est possible on extrait les cellules du corps, on les traite avant de les réimplanter (par injection ou aérosols).



  • 1er succès véritable : en 2000 : par une équipe de Necker, pour une maladie entrainant une incapacité à produire des cellules des lymphocytes impliqués dans la défense immunitaire de l’organisme. Les patients ont bien des cellules souches présentes dans la moelle épinière, mais le défaut génétique entraîne un déficit dans la maturation de ces cellules.

  • Traitement mis au point : prélever les cellules souches dans la moelle épinière, à leur fournir le gène qui manquait pour que la maturation puisse s’effectuer normalement, puis réintroduction de ces cellules dans l’organisme.



  • A l’heure actuelle, méthode analogues : 400 essais cliniques dans le monde 70% cancers, 16% pour la mucoviscidose, 10% pour le SIDA.



  • C’est une forme d’intervention médicale allant au-delà des formes traditionnelles, car on ne vise pas simplement à guérir la maladie, mais à supprimer son origine. PB : ce n’est pas évident à faire.



    • Car pas évident de réaliser l’ensemble vecteur et gène. Les gènes sont de grande taille, les vecteurs ne peuvent inclure que des régions de taille limitée.



    • Le vecteur doit satisfaire à deux conditions : s’introduire dans les cellules avec une grande efficacité en favorisant une grande sécurité. Mais si on bricole un virus (pour faire de la place ou garantir l’innocuité, on diminue son efficacité.



    • Pour qu’un gène ait un effet thérapeutique : nécessité de provocation de la synthèse de la protéine correspondante : or aujourd’hui, on ne sait qu’intégrer un gène au hasard en un point quelconque du chromosome : on ne remplace pas véritablement un gène défectueux par un gène fonctionnel, on ajoute un homologue fonctionnel, ailleurs dans le génome. Mais cela perturbe la régulation et l’expression du gène.



    • Au bout de quelques mois, l’expression du gène n’est plus détectable : procédure complexe avec des effets temporaires.



  • Ce qui est très important ici : c’est le rapport Valmus paru en 1995, sur l’efficacité de la thérapie génique.

Il décrit ces difficultés, il constate que les chercheurs survendent leurs résultats, promettent beaucoup, alors qu’on n’est pas sûr de faire grand-chose par ces techniques.

  • Ce rapport encourage les travaux fondamentaux, et conseille de limiter les essais cliniques à des cas très précis, cas dans lesquels on étudie des choses dans des conditions irréprochables, avec une bonne méthodologie et une certitude d’aboutir à des conclusions solides.



  • A retenir : pendant un temps, la thérapie génique est apparue comme un raccourci : on pourrait traiter un certain nombre de maladies en faisant l’économie d’une étude détaillée de la manière dont le gène entraîne la maladie.



  • Raccourci non tout à fait possible aujourd’hui, il faut comprendre la fonction du gène et la fonction physiologique du gène pour laquelle il code.



  • Méthode la plus utilisée : génétique inverse. Traditionnellement, en génétique humaine, on part de la maladie, on remonte à la protéine, puis aux gènes qui dirigent sa synthèse, c’est l’ordre normal : ex, hémophilie, étude de défauts de la coagulation du sang, cela permet d’isoler des facteurs de coagulation (protéines), et ce n’est que beaucoup plus tard qu’on isole des gènes qui codent pour ces protéines, puis on découvre où ils sont positionnés, on décrypte leur message.



  • Génétique inverse : dans l’autre sens : on part du constat qu’une maladie est héréditaire, on aboutit à l’isolement du gène impliqué et le déchiffrage du gène indique la formule des protéines dont ils dirigent la synthèse.



  • Deux problèmes : elle suppose de localiser et d’identifier le gène.

    • Localisation : étude de familles dans lesquelles la maladie est présente, et on cherche des corrélations. Cela permet de déterminer à peu près la région dans laquelle le gène impliqué se situe. Mais ces régions sont très vastes à l’échelle moléculaire (avec plusieurs dizaines ou centaines de gènes).

    • Deuxième étape : isoler le gène en question : la plupart du temps ca prend du temps (entre 3 et 4 ans).



  • Deuxième difficulté : cela ne permet pas nécessairement de traiter les maladies. En règle générale elle permet d’isoler un gène qui code pour une protéine mais qui ne ressemble à rien de connu. Dont on ignorait jusque là l’existence et le rôle dans l’organisme.



  • Pour traduire l’avancée scientifique en une thérapeutique, il faut comprendre ce que fait normalement cette protéine, à quelle cellule, tissu, ou organe elle est indispensable, et pourquoi le fait qu’elle soit absente ou défectueuse, entraîne son dysfonctionnement.



  • Difficultés que l’on rencontre avec les maladies génétiques les plus simples comme la Chorée de Huntington, la mucoviscidose.

    • Pour la Chorée de Huntington : on connait la structure de la protéine dont le gène dirige la synthèse, on sait dans quel tissu elle est produite, on commence à comprendre quel est son rôle physiologique mais on n’a pas encore de traitement pour cette maladie.

    • Dans la mucoviscidose, jusqu’à présent la moitié des patients n’atteignaient pas l’âge adulte : le fait qu’on connaisse partiellement la protéine impliquée permet l’amélioration de soins palliatifs, mais pas véritablement de médicaments.



  • Bilan : décalage, même pour les maladies monogéniques les plus simples, entre possibilités diagnostiques et thérapeutiques. Huntington : on est capable de diagnostiquer la maladie au stade pré-symptomatique, plusieurs décennies avant que la maladie apparaisse.

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